韓国の製薬企業は先月、コリン（choline）サプリメントの臨床再評価結果を提出したが、軽度認知障害治療の主要評価項目を達成できず、試験は失敗に終わった。政府の償還（払い戻し）減額と差し戻し（clawback）手続きに異議を唱える複数の訴訟で企業側が既に敗れていたため、この失敗は、年換算で5000億〜6000億ウォン規模の市場に対する脅威となる。臨床試験では、コリン（choline）サプリメントを服用した患者群と対照群の間で、認知機能の維持または改善に有意な差は見られなかった。一方で、適格な患者のサブ分析では7.76ポイント差が示されたが、その科学的妥当性は依然として不確実だ。これは、2019年の公開監査の要請に続く動きであり、規制当局の関心を引き起こした。そこでは、韓国が薬価を参照する8か国のうち7か国がコリンを処方薬ではなく食品または食事サプリメントとして扱っている一方、残る1か国（イタリア）は医薬品として分類するものの健康保険の対象にはしていないことが指摘されていた。
臨床再評価プロセスで主要評価項目の失敗が判明
臨床再評価とは、すでに承認され販売されている医薬品について、臨床試験により有効性を再確認する手続きである。これは韓国でコリン（choline）サプリメントに関する初めての大規模な検証的臨床試験（confirmatory clinical trial）となる。コリン（choline）サプリメントが2000年に国内承認を受けた当時は、「外国医薬品集（foreign pharmacopoeia evidence system）」が有効であり、高度国の医薬品集に掲載された成分は、別途の臨床試験なしで適応と健康保険の償還承認を得られていた。
食品医薬品安全庁（Ministry of Food and Drug Safety）は製薬企業に対し、臨床再評価で有効性を証明するよう指示し、失敗した場合は適応を削除するとしていた。国民健康保険公団（National Health Insurance Service）もまた、適応が削除される場合、臨床試験計画の承認日から削除時点までに支払われた処方額の20%を回収する条件付きの差し戻し（clawback）契約に製薬企業と署名していた。
提出された臨床結果は主要評価項目を達成できなかった。コリン（choline）サプリメントを服用する投薬群と服用しない患者群の間で、認知機能の維持または改善に有意な差はなかった。服薬ガイドラインを忠実に守った患者（PPS）を対象とした補足分析では7.76ポイント差が確認されたが、食品医薬品安全庁がこれを認めるかどうかは不確実だ。なぜなら、PPSの特性は健康管理がうまくできている患者に偏り得るためだ。食品医薬品安全庁の当局者は「再評価結果が提出されたので、科学的妥当性に基づいて見直す方針だ」と述べた。アルツハイマー型認知症の適応に関する臨床試験結果は、来年12月に提出予定だ。
製薬企業、政府に対する一連の法的争いで敗北
製薬企業は、償還減額の取り消し、差し戻し（clawback）交渉命令の取り消し、差し戻し交渉契約の無効を求めて政府を相手に訴訟を提起したが、連続して敗訴した。最高裁は最終的に、差し戻し（clawback）交渉命令の取り消し訴訟と償還減額の取り消し訴訟で、それぞれ2024年と2025年に政府側を支持した。差し戻し（clawback）交渉契約の無効を争う訴訟は、昨年のソウル行政法院（Seoul Administrative Court）での第一審で敗訴し、控訴審は現在進行中だ。
当初、政府は発表と同時に償還を減額し、2025年までに臨床再評価を完了する計画だった。しかし、コリン（choline）サプリメントをめぐる訴訟が5年間続き、COVID-19の影響で臨床試験が遅れた。その結果、償還減額は昨年に実施され、軽度認知障害の臨床試験の最終結果が提出されたのは先月のみだった。
市場規模と企業の財務引当は差し戻しリスクを反映
製薬市場調査会社UBISTによると、コリン（choline）サプリメントの処方額は2023年に6223億ウォン、2024年に6123億ウォン、2025年に5456億ウォンだった。最近まで年間市場は5000億〜6000億ウォンを維持していた。臨床試験が開始された2021年6月から現在までの処方額に単純に20%を適用するだけでも、差し戻し（clawback）規模は5000億ウォンを超える。
コリン（choline）サプリメントを販売する製薬企業は、会計上で差し戻し（clawback）条項を反映している。処方量が最大のDaewoong Bio（大邱?）とChong Kun Dangは、それぞれ臨床再評価の失敗を前提に、見積り負債を約1000億ウォンに近い水準で計上している。Hanmi Pharmaceutical（韓美薬品）、Alico Pharmaceutical（アリコ薬品）、Dongkoo Bio & Pharma（東国バイオ&ファーマ）、Kookje Pharma（国際薬品）、Dong Kwang Pharmaceutical（東光薬品）、Genupharm、Dong-A ST（東亜ST）、Hwan In Pharm（還仁薬品）も、財務諸表に回収可能額を数百億ウォンから数十億ウォンの範囲で反映している。
公開監査の要請を行った「Pharmacists for Healthy Society（健康な社会のための薬剤師たち）」の関係者は「コリン（choline）サプリメントの場合、長期使用による脳卒中や脳出血などの副作用の可能性も指摘されているため、適応を維持することが答えではない」と主張した。
科学的妥当性に基づき結果を精査する規制当局の権限
食品医薬品安全庁が最終的に適応を削除する判断を下した場合、国民健康保険公団は大規模な差し戻し（clawback）手続きを開始する。食品医薬品安全庁の当局者は「再評価結果が提出されたので、科学的妥当性に基づいて見直す方針だ」と述べた。
FAQ
韓国の製薬企業は先月、コリン（choline）サプリメントについて何を提出しましたか？
韓国の製薬企業は先月、軽度認知障害（変性型および血管性タイプ）に対するコリン（choline）サプリメントの臨床再評価結果を提出した。試験は主要評価項目を満たせず、コリン（choline）サプリメントを服用する患者と対照群の間で、認知機能の維持または改善に有意な差がないことが示された。
なぜ韓国でコリン（choline）サプリメントが健康保険の償還差し戻し（clawback）対象になり得るのですか？
コリン（choline）サプリメントは、韓国が薬価を参照する8か国のうち7か国（A8諸国：米国、英国、ドイツ、フランス、イタリア、スイス、日本、カナダ）ではコリンを処方薬ではなく食品成分または食事サプリメントとして扱っているため、差し戻し（clawback）の可能性がある。8か国目のイタリアは医薬品として分類するものの、健康保険の償還は適用していない。この不一致が、1兆ウォン超の健康保険財源が根拠のない薬に使われた理由を問う2019年の公開監査の要請につながった。
コリン（choline）サプリメントの適応が削除された場合、製薬企業はどのくらい返金を求められる可能性がありますか？
適応が削除された場合、差し戻し（clawback）規模は5000億ウォンを超える。これは、臨床試験が開始された2021年6月から現在までの処方額の20%として算出される。主要企業のDaewoong BioとChong Kun Dangは、臨床再評価の失敗を前提として、それぞれ財務諸表に約1000億ウォンを引当計上している。
